免疫检查点抑制剂等免疫治疗策略的兴起，深刻改变了晚期肝细胞癌（HCC）的治疗格局。然而临床实践中，肝癌患者对免疫治疗的总体获益仍十分有限，客观缓解率不足30%。这一“低响应率”主要源于两大关键障碍：一方面，肿瘤细胞通过内源性机制形成对T细胞杀伤的固有抵抗；另一方面，肿瘤微环境往往呈现强烈的免疫抑制状态，限制T细胞的浸润、激活与效应功能，导致免疫治疗难以持续奏效。尽管近年来陆续报道多种与肝癌免疫逃逸相关的分子与通路，但肝癌免疫治疗抵抗的核心调控节点及其可干预的分子基础仍未得到系统解析。因此，亟需采用系统性研究策略，在体内免疫微环境背景下，筛选并鉴定驱动肿瘤免疫逃逸的关键因子。

2026年5月28日，上海交通大学医学院附属仁济医院-上海市肿瘤研究所覃文新/王存团队在Cancer Cell发表了题为Targeting tumor-intrinsic STK40 induces immune vulnerability and drives T cell reinvigoration的研究。该研究构建小鼠激酶基因文库并结合体内CRISPR筛选策略，筛选鉴定出STK40是调控肝癌免疫逃逸的关键分子。

针对肝细胞癌免疫治疗响应率低这一关键临床难题，研究团队利用体内CRISPR筛选策略，从肿瘤细胞内在信号通路出发系统挖掘免疫逃逸关键因子，首次鉴定丝/苏氨酸激酶STK40为驱动肝癌免疫抵抗的重要分子。研究发现，STK40缺失不仅显著增强肝癌细胞对T细胞介导杀伤的敏感性，还可促进树突状细胞浸润，实现对CD8⁺T细胞的有效再激活。机制研究表明，STK40作为支架蛋白招募E3泛素连接酶COP1，并促进IFNGR1的泛素化降解。靶向STK40有效阻断IFNGR1的泛素化降解，从而导致肝癌细胞对T细胞杀伤敏感性显著增强；与此同时，STK40缺失可诱导肿瘤细胞分泌GM-CSF，驱动cDC1的募集与活化，进一步放大抗肿瘤免疫反应。值得注意的是，在水动力高压尾静脉注射诱导的肝癌模型中，肝细胞特异性敲除Stk40的小鼠可100%阻断Myc^OE;Trp53^KO和Myc^OE;Ctnnb1-Δ90^OE等经典致癌组合驱动的肝癌发生。

为评估靶向STK40的潜在安全性，研究团队进一步构建Rosa26-CreERT2;Stk40^fl/fl小鼠并在3周龄诱导全身敲除Stk40，结果显示小鼠生存状态不受影响，且心、肝、脾、肺、肾等重要脏器未见明显病理异常，提示STK40具有较好的成药潜力与转化前景。鉴于目前尚无针对STK40的特异性抑制剂，研究团队进一步开发了基于LNP-siRNA的靶向干预策略，并验证其与PD-1抗体联用可在多种肿瘤模型中产生显著治疗效果。总体而言，该研究系统揭示了STK40调控肝癌免疫逃逸的全新机制，并提出兼具肿瘤细胞内在增敏与免疫微环境重塑的靶向干预方案，为突破肝癌免疫治疗瓶颈提供了新见解与潜在转化策略。

        上海交通大学医学院附属仁济医院-上海市肿瘤研究所王存研究员、覃文新研究员，上海交通大学医学院附属仁济医院-分子医学研究院杨宇研究员，荷兰癌症研究所René Bernards教授为本文通讯作者。本文的第一作者为朱莉莉博士、张思思博士、李伯泰博士、刘学良副研究员、杨晨副研究员。