胰腺癌号称“癌中之王”，在所有实体瘤中，胰腺癌的神经支配与神经侵袭现象最为突出。目前，主流研究从不同角度证实交感神经和感觉神经通过释放神经递质、形成类突触样结构等方式，直接或间接调控胰腺癌细胞的增殖、代谢、免疫逃逸及转移。同时，胰腺癌亦能主动重塑神经元功能与表型。神经侵袭在胰腺癌中的发生率接近100%，是驱动术后肿瘤复发、远处转移以及顽固性癌痛的核心病理特征。尽管“神经对胰腺癌”和“胰腺癌对神经”的双向作用及分子机制已有较系统的研究，但微环境中神经–肿瘤互作的最初启动过程、空间分布特征及其随疾病进展的动态演变规律并不清楚。

 近日，上海交通大学医学院附属仁济医院-上海市肿瘤研究所肿瘤系统医学全国重点实验室张志刚/蒋书恒团队，在Neuron杂志在线发表题为“A peritumoral microenvironment engaged by Reg-EXTL3 axis fosters nerve-cancer interactions in pancreatic ductal adenocarcinoma”的研究，揭示了癌旁微环境作为神经-肿瘤互作的起始枢纽，并解析了Reg-EXTL3信号轴介导这一过程的分子机制。

 在临床病理观察中，研究团队发现胰腺癌的神经支配与神经侵袭现象具有明显的空间异质性：在癌旁正常外分泌腺组织与肿瘤边缘的交界区域，神经纤维分布显著富集。进一步将神经改变与胰腺癌分子分型进行关联分析，发现具有“外分泌腺样”（Exocrine-like）或“异常分化内分泌外分泌”（ADEX）亚型的肿瘤，其神经支配与神经侵袭程度尤为显著，提示外分泌腺来源的信号可能参与调控胰腺癌的神经–肿瘤互作。

 机制研究表明，位于肿瘤外周的CD4⁺ T细胞分泌炎性因子IL-22，后者激活癌旁腺泡细胞，诱导其分泌再生胰岛衍生蛋白（Reg）蛋白家族成员。Reg蛋白通过双重旁分泌机制协同驱动神经-肿瘤互作：一方面，Reg蛋白发挥神经营养因子作用，直接作用于感觉神经与交感神经，促进轴突生长，导致肿瘤外周区域的神经支配增多；另一方面，Reg蛋白通过其功能性受体EXTL3激活外周区域肿瘤细胞内的TGF-β信号通路，诱导局部上皮间质转化，从而显著增强局部肿瘤细胞的侵袭能力。

 这一发现不仅完善了胰腺癌神经-肿瘤互作的时空图谱，更为临床治疗提供了极具潜力的新靶点。在多种临床前模型（包括KPC转基因小鼠、Reg基因敲除小鼠）中，研究验证了靶向Reg信号轴的显著疗效：干预该通路不仅能有效抑制神经-肿瘤互作、减缓肿瘤进展、延长小鼠生存期，更令人振奋的是，这种干预策略还能显著缓解胰腺癌特有的顽固性癌痛。这表明，通过阻断癌旁微环境中的Reg-EXTL3信号轴，有望从源头上掐断胰腺癌恶性进展的“导火索”，实现抗癌与止痛的双重获益。

       上海交通大学医学院附属仁济医院/上海市肿瘤研究所蒋书恒研究员、张志刚研究员、李冬雪副研究员、胰腺外科刘德军副主任和复旦大学脑科学研究院韩清见研究员为本文共同通讯作者。上海市肿瘤研究所张姗助理研究员、复旦大学附属华东医院董方元医生、硕士生蔡舒琪、复旦大学脑科学研究院博士生周斌、硕士生蒋璐鞠、上海市肿瘤研究所胡立鹏副研究员为本文共同第一作者。本项目得到国家自然科学基金和上海市科学技术委员会相关计划资助。