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科研进展

翟博和李宗海团队发表全球首个靶向GPC3的CAR-T细胞治疗晚期肝细胞癌临床研究结果

日期:2020-05-14

       2020年5月5日,由癌基因与相关基因国家重点实验室翟博教授团队(上海交通大学医学院附属仁济医院)与李宗海教授团队(上海市肿瘤研究所,科济生物医药上海有限公司)共同合作完成的靶向GPC3 的CAR T细胞治疗晚期肝细胞癌(HCC)的I期临床研究结果于Clinical Cancer Research(CCR)在线发表。这是靶向GPC3 CAR T细胞治疗肝细胞癌的全球首个临床试验。

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       CAR-GPC3 T细胞为科济生物自主研发的第二代靶向GPC3 的自体CAR T细胞,其作用靶点为磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3 (Glypican-3, GPC3)。GPC3是一种癌胚抗原,参与细胞增殖、分化、迁移和凋亡。正常组织中几乎未见表达,但在70-80%的HCC中表达。GPC3因其肿瘤特异性,被认为是一个很好的肿瘤免疫治疗靶标。早在2014年,李宗海教授团队率先开发并发表了首篇针对GPC3靶点的CAR T细胞研究论文。

       2015年,由翟博教授牵头,在全球率先开展了以GPC3为靶点的CAR-GPC3 T细胞治疗HCC的临床试验(NCT02395250、NCT03146234)。2015年12月至2019年7月24日,采用Y035 CAR-GPC3 T细胞治疗了13例GPC3表达阳性的晚期HCC患者。

受试者均在接受环磷酰胺+氟达拉滨清淋预处理后接受自体CAR-GPC3 T细胞输注治疗。输注的剂量范围为7.0 - 92.5×108 细胞,中位值为19.9×108 细胞。


实验结果:

       13例受试者中2例获得部分缓解(PR),3年、1年、6个月生存率分别为10.5%、42.0%和50.3%,中位生存时间(OS)为278天(95%CI:48,615天)。截至数据分析时间,1例PR受试者和1例SD受试者仍然存活,其OS分别为615天和44.2个月。该例SD受试者在入选时已有下腔静脉癌栓、右心房癌栓以及淋巴结转移,治疗后AFP长期维持正常水平且长期生存。

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       该研究属于前期临床试验,重点聚焦受试者的安全性评估,有效性作为次要观察点。从研究结果来看,受试者整体耐受性良好,主要表现为发热、淋巴细胞下降等反应。9例发生细胞因子释放综合征(CRS),其中8例为1/2级,预后良好。1例发生5级CRS,该受试者输注前肿瘤快速进展,负荷严重,于输注细胞后第2天发生CRS和肺水肿,终因多器官功能衰竭和终末期肝癌于第19天去世。


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翟博教授,上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤介入科主任医师

       据该临床研究的主导者翟博教授介绍,我国肝细胞癌高发,发病率和死亡率均占到全球50%以上,且大多数患者确诊时已是中晚期,失去外科手术机会,生存期短于欧美国家。尽管以消融、肝动脉栓塞化疗等为代表的介入性微创治疗为失去手术机会的肝癌患者带来了新的局部治愈可能,但再完美的外科切除和介入治疗也无法抑制肝癌的复发转移,必须与有效全身治疗相结合。尽管十几年来以小分子靶向药物、免疫检查点抑制剂等为代表的药物治疗对于抑制和减少肝癌复发转移、延长患者生命带来了新的希望,但是总体而言,药物治疗效果还是差强人意,必须继续研究开发更多高效、低毒的全身治疗手段。CAR T细胞治疗作为新兴的免疫治疗手段之一已经在血液系统肿瘤治疗上崭露头角,但在包括肝细胞癌在内的实体瘤治疗上才刚刚起步,要走的路还很长很长。尽管靶向GPC3的CAR T细胞治疗晚期肝细胞癌的前期临床试验还有诸多需要完善之处,但毕竟这是全球首次人体临床试验,表明晚期HCC患者接受CAR-GPC3 T细胞治疗的耐受性良好、基本安全可控,无患者出现脱靶毒副反应,并初步显示出较好的临床获益,为CAR T细胞治疗肝细胞癌等各种实体瘤积累了宝贵经验。假以时日,随着后续研究的不断深入和完善,有理由相信CAR T细胞治疗完全有潜力成为肝细胞癌等实体肿瘤安全且有效治疗的有力武器,与其他技术一起造福于更多的恶性肿瘤患者。

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李宗海教授,上海市肿瘤研究所研究员,科济生物医药上海有限公司创始人

       李宗海博士说:这是全球首个靶向GPC3的CAR T临床研究,衷心感谢翟博教授团队和所有合作伙伴的贡献和支持,感谢所有患者及家属的理解和信任。基于这些初步临床研究结果,科济生物的CAR-GPC3 T细胞获得了中国国家药品监督管理局(NMPA)临床试验许可。目前该临床试验已于2019年7月正式启动,由中国人民解放军东部战区总医院秦淮医疗区秦叔逵教授领衔、包括上海仁济医院在内的多家单位共同实施。众所周知,CAR-T细胞治疗实体瘤难度极大,本研究结果充分表明CAR-T细胞可以在实体瘤中发挥抗肿瘤作用,且有可能给患者带来长期获益,我们的下一步研究重点是进一步提高其缓解率,让更多患者收益。



参考文献:

1. Shi D, Shi Y, Kaseb A, et al. Chimeric Antigen Receptor-Glypican-3 T-Cell Therapy for Advanced Hepatocellular Carcinoma: Results of Phase 1 Trials. Clin Cancer Res. May 5 2020 DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-19-3259.

2. Gao H,Li K, Tu Hong, et al. Development of T cells redirected to glypican-3 for the treatment of hepatocellular carcinoma. Clin Cancer Res.2014; 20(24):6418-28. 




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