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科研进展

《自然•通讯》杂志报道国重室沈少明博士等在PTEN研究上获得的新发现

日期:2020-04-10

       PTEN是一个强效的抑癌基因。PTEN基因编码的经典产物——PTEN蛋白的脂质磷酸酶功能广为人知。但是,随后的研究显示,PTEN蛋白的“脚手架”功能并不依赖其磷酸酶活性,并且对于其抑癌作用同样不可或缺。目前认为,定位于细胞浆中的PTEN(浆PTEN)主要发挥经典的脂质磷酸酶功能,而细胞核内的PTEN(核PTEN)则主要介导其磷酸酶非依赖功能。在多种肿瘤进程中存在核PTEN蛋白表达减少,浆PTEN无明显变化的现象。但是,以往对于核PTEN表达调控机制几乎一无所知。近日,上海交通大学医学院癌基因与相关基因国家重点实验室沈少明博士等在Nature Communications杂志上以“FBXO22 degrades nuclear PTEN to promote tumorigenesis”为题(原文链接:https://www.nature.com/articles/s41467-020-15578-1),在线发表长文文章,报道泛素E3连接酶FBXO22通过泛素化降解核PTEN但不影响浆PTEN,促进肿瘤发生的重要机制。

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       该研究发现,细胞核内PTEN比细胞浆中PTEN更不稳定,更易被泛素-蛋白酶体途径降解。为了找到特异影响核PTEN稳定性的泛素E3连接酶,研究人员利用相互作用组学的方法鉴定PTEN相互作用蛋白,并聚焦到以核定位为主的F-box家族蛋白FBXO22。F-box家族蛋白主要和SKP1以及CUL1组成SCF复合体,从而发挥泛素E3连接酶的作用。

       在证实FBXO22与PTEN基于核定位的相互作用的基础上,研究人员进一步发现FBXO22可以促进核PTEN的泛素化、不稳定性以及泛素-蛋白酶体途径的降解,而不影响浆PTEN。随之,通过小鼠荷瘤实验发现FBXO22通过抑制核PTEN下游信号通路发挥促肿瘤作用。通过对PTEN所有赖氨酸位点的逐步突变,发现PTEN第221位赖氨酸是其被FBXO22泛素化的位点,该位点的突变可以拮抗FBXO22引起的促肿瘤效应。研究人员还发现在结肠癌病人组织中,FBXO22呈现高表达,且与核内PTEN的表达下调以及病人不良预后显著相关。综上,本研究首次发现了核/浆PTEN之间存在不同的调控机制,报道了第一个特异调控核内PTEN稳定性的泛素E3连接酶FBXO22,为以激活PTEN为靶标的肿瘤治疗策略提供了新的依据。

       博士研究生葛梦凯,硕士研究生张娜,以及上海交通大学医学院基础医学公共技术平台夏立副教授为该论文的共同第一作者。沈少明副研究员和陈国强教授为该论文的共同通讯作者。

       据悉,自2011年在原中国科学院上海生命科学研究院-上海交通大学医学院上海健康科学研究所取得博士学位后,沈少明博士一直立足于导师陈国强教授领衔的课题组从事科研和教学工作,致力于PTEN蛋白及其翻译变异体在肿瘤发生发展中的功能和调控机制研究,取得系列创新性发现。继2015年作为第一作者在《EMBO Report》报道低氧微环境通过下调凋亡诱导因子(apoptosis-inducing factor,AIF)增加线粒体内PTEN的氧化修饰,导致肿瘤细胞的上皮-间充质转化和肿瘤转移后,他作为第一作者于2018年在《Nat Commun》揭示核PTEN与剪接体(spliceosome)结合,调控肿瘤相关的pre-mRNA可变剪接事件。去年底,他继续作为第一作者和共同通讯作者在《Nat Cell Biol》报道泛素连接酶FBXW11和去泛素化酶USP9X特异调控PTEN翻译变异体PTENa和PTENb的稳定性,并揭示和阐明PTENa/b发挥促肿瘤作用的分子机制。该研究工作在《Nat Cell Biol》发表后,同期刊物以“PTEN isoforms with dual and opposing function”为题发表专题述评。

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