近日，上海交通大学医学院附属仁济医院-上海市肿瘤研究所王存课题组在Cell Discovery期刊上发表了题为 EGFR blockade confers sensitivity to cabozantinib in hepatocellular carcinoma的研究成果。该研究发现阻断EGFR联合卡博替尼（Cabozantinib）可提高肝癌药物敏感性。

     在过去的25年间，全球肝癌发生率不断攀升。肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，肝细胞癌是原发性肝癌的主要类型，约占肝癌患者的85%-90%。由于肝癌早期诊断困难，病情进展快预后差，大部分患者在诊断时已失去手术时机。进展期肝癌的一线疗法（如Sorafenib、Lenvatinib、Atezolizumab联合Bevacizumab等），虽能提供一定程度的临床获益，但仍不能达到较好的治疗效果。对于初始反应者，亦不可避免发生耐药。因此探索高效二线治疗策略，对提高肝癌患者预后具有重要价值。

     Cabozantinib是一种口服的靶向c-MET、VEGFR2、AXL 和 c-KIT 的多激酶抑制剂，2019年被批准用于既往使用Sorafenib治疗的进展期肝癌患者的二线治疗。然而，临床患者较为有限的生存获益突显了探索联合用药策略进而提高Cabozantinib临床疗效的重要性。研究团队采用基于CRISPR的高通量功能基因筛选和化合物筛选，发现EGFR是Cabozantinib联合用药的候选靶点。Cabozantinib与EGFR抑制剂WZ3146联用显著诱导肝癌细胞凋亡，抑制细胞内MAPK信号通路。通过类器官和小鼠肝癌荷瘤模型进一步证实阻断EGFR联合Cabozantinib的协同作用。该研究首次发现EGFR可作为Cabozantinib的协同致死靶点，为肝癌二线治疗提供新的思路，具有一定的转化医学价值。

      本研究通讯作者为上海市肿瘤研究所王存研究员、覃文新研究员和荷兰癌症研究所René Bernards教授，上海市肿瘤研究所马旭慧、吴杉杉和李伯泰为本研究第一作者。转化医学国家重大科技基础设施（上海）张建明团队和仁济医院鄢和新团队对本研究提供重要帮助。

     王存组是覃文新团队课题组之一，聚焦肝癌基础与临床转化研究。近年来，围绕肝癌治疗新策略的探索，取得系列研究成果：提出特异诱导肝癌细胞衰老进而清除衰老肿瘤细胞的One-two punch组合拳式肝癌治疗新策略（Nature 2019）；发现Sorafenib联合MEK抑制剂可有效抑制MAPK激活肝癌细胞的增殖和存活（J Hepatol 2018）；发现CDK7和CDK12可作为肝癌患者潜在治疗靶点（Cell Res 2018, Gut 2020）；提出基于肝癌细胞复制应激水平的分层治疗策略（Genome Medicine 2021）等。作为通讯作者在Nature Reviews发表长篇综述，系统总结和展望了CRISPR-Cas9高通量功能基因筛选技术在肝癌研究中的应用现状及前景（Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2021）；并对肝癌治疗现状和面临的挑战进行深入分析和展望（Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2022）。