在5月26日举行的上海市科学技术奖励大会上，2022年度上海市科学技术奖揭晓。我所李锦军教授领衔的《肝癌进展和耐药机制的研究》项目荣获上海市自然科学奖二等奖。

项目简介

（主要完成人：李锦军，李红，张立行（现复旦大学附属肿瘤医院工作），田华，葛超）

肝癌是全球肿瘤相关死亡的主要病因，每年中国的肝癌新发和死亡病例约占50%，五年生存率仅15-18%左右。实现肝癌“早发现、早诊断、早治疗”，降低发病率，提高患者生存率，是我国肝癌防控的方向和目标。该项目从肝癌干细胞和缺氧微环境入手，专注于肝癌进展和耐药机制研究，有以下发现：

1.  肝癌干细胞分子标志物的鉴定：在国际上首先报道CD133 可以富集肝癌干细胞，但并不是所有的CD133⁺的细胞都代表癌干细胞。进一步鉴定发现，肝癌干细胞的表型能够较精确地被CD133 和CD44的共表达所限定。CD133⁺CD44⁺肝癌细胞显示了癌干细胞特性，包括异常高的增殖潜能，自我更新和分化能力，嗜好性表达干细胞相关基因和ABC超家族转运蛋白以及耐药等。

2.   癌干细胞分化治疗策略治疗肝癌的初步探索：外源性高浓度BMP4 可显著下调肝癌细胞 中CD133的表达；抑制CD133⁺肝癌干细胞特性；下调干性相关基因表达，并上调肝上皮细胞标志物CK8/18的表达；提高化疗药物阿霉素和长春新碱对CD133⁺肝癌干细胞的杀伤能力。高表达核受体结合蛋白2可下调CD133⁺肝癌干细胞中CK19表达，抑制其干性，并通过调控Akt通路增加化疗敏感性。

3.  缺氧微环境促进肝癌进展和耐药的机制：缺氧能够通过HIF1-α上调ANGPTL4 的表达，而ANGPTL4通过VCAM-1/ Integrin β 1 促进肝癌细胞的转移。患者血清中ANGPTL4水平可作为肝癌诊断和预后的候选标志物。HIF1-α上调的RIT1显著促进肝癌进展，并与索拉菲尼药物敏感性相关。研究还发现核糖核苷酸还原酶RRM2B能够调控Egr-1/PTEN/Akt1 通路抑制肝癌细胞的侵袭和迁移。

成果发表在《Hepatology》、《Cancer Research》等刊物，总他引525次，获得专利授权7项，为阐明肝癌进展和耐药机理以及治疗新策略提供了实验依据。