近日，上海交通大学医学院附属仁济医院-上海市肿瘤研究所薛婧课题组在Advanced Science期刊上发表了题为 Tumor cell-intrinsic SETD2 deficiency reprograms neutrophils to foster immune escape in pancreatic tumorigenesis的研究论文，揭示了胰腺肿瘤组蛋白甲基转移酶SETD2缺失/突变通过重塑中性粒细胞免疫逃逸的作用机制。

      胰腺导管腺癌（PDAC，下简称胰腺肿瘤）是一种恶性程度极高的消化道肿瘤。其复杂的抑制性免疫微环境是肿瘤耐药、复发等不良预后重要原因之一。越来越多的报道提示，肿瘤细胞内的原癌基因或抑癌基因突变通过重塑肿瘤免疫微环境，影响胰腺肿瘤发生发展。中性粒细胞在病理条件下被迅速动员，具备高度可塑性，能够被肿瘤微环境重编程为促肿瘤或抗肿瘤的不同亚型^4,5。目前关于肿瘤细胞固有遗传或表观遗传改变是否能动员和重编程中性粒细胞，我们知之甚少。

通过自发性、原位胰腺肿瘤等多种小鼠模型，联合胰腺癌患者组织芯片，团队发现SETD2缺失/突变导致H3K36me3水平下降，能够促进转录抑制性组蛋白修饰H3K27me3重排，从表观转录层面协同抑制了PI3K-AKT通路的负向调控因子CXADR，导致肿瘤细胞中PI3K-AKT的持续性激活；PI3K-AKT的激活一方面提高CXCL1水平促进中性粒细胞的浸润，另一方面通过GM-CSF促使其向促肿瘤的类型分化。被重编程的中性粒细胞PD-L1水平升高，通过PD-L1/PD-1抑制了杀伤性CD8⁺ T功能而逃脱免疫监管。

 这项工作是课题组前期工作的延续，揭示了表观遗传因子SETD2缺陷不仅参与胰腺肿瘤细胞命运调控（GUT , 2020）⁶，还能通过重塑中性粒细胞而逃脱机体免疫监管。由于目前为止尚无针对SETD2突变的药物，本研究不仅丰富了我们对表观遗传失调参与肿瘤进展的认识，也为SETD2突变/缺失的胰腺癌患者提供了靶向中性粒细胞免疫治疗可能性。

      上海交通大学医学院附属仁济医院薛婧研究员是本文通讯作者，牛宁宁副研究员为第一作者和共同通讯作者，博士研究生沈叙清、和张丽博士为共同第一作者。该课题得到了国家自然基金委面上、优青项目及上海市科委项目的资助。

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202202937