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科研进展

我所刘培峰团队揭示非平面多环芳烃能够选择性杀伤肿瘤细胞

日期:2019-09-04

       近日,国际学术期刊Advanced Science《尖端科学》(IF=15.804)发表了我所刘培峰团队和上海交大化工学院邱惠斌团队合作的题为“Selective Killing of Cancer Cells by Nonplanar Aromatic Hydrocarbon-Induced DNA Damage”的研究论文,该研究首次证实了非平面多环芳烃(PAHs)——[4]helicenium在低浓度能够选择性杀伤多种肿瘤细胞包括肝癌、肺癌和白血病,而对相应组织来源的正常细胞无明显毒性作用,并阐明了[4]helicenium是通过诱导DNA损伤并抑制DNA修复导致肿瘤细胞周期阻滞和细胞凋亡(图1),该研究为肿瘤的精准治疗提供了新的手段。

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       靶向治疗是当前肿瘤治疗领域的热点,并在临床上取得了令人兴奋的疗效,但是由于缺乏足够的靶点,多数肿瘤病人的治疗仍然依赖于传统的化疗药物。这些化疗药物因为缺乏选择性,有着很强的毒副作用,并且非常容易出现耐药,因此,开发新的具有选择性的广谱化疗药物依然是当前肿瘤药物开发的前沿方向。据刘培峰介绍,自然界中存在着众多的多环芳香烃(PAHs)及其相关的衍生化合物,但由于PAHs及其衍生物被认为具有潜在的致癌性,因此严重限制了它们在生物学领域中的应用。

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图1. Molecular pattern of selective killing of cancer cells by [4]helicenium.

       本研究证实PAHs及其衍生物的致癌性与其分子结构明显相关,通过结构的改造可使其特性由致癌向抑癌转变。作者首次将非平面PAH ——[4]helicenium应用于肿瘤治疗的研究。通过紫外光谱和圆二色谱证实[4]helicenium在体外通过π-π相互作用可与DNA分子直接结合并抑制其合成。体外实验中,10 ug mL-1 [4]helicenium对多种肿瘤细胞株包括肝癌、肺癌和白血病均具有明显的杀伤作用,而对正常的肝细胞无明显毒性作用。在体内肝癌荷瘤裸鼠模型的治疗实验也进一步证实了体外实验结果。随后作者进一步阐释了[4]helicenium选择性杀伤肿瘤的机制,发现肿瘤细胞相较于正常细胞可以吸收更多[4]helicenium;由于肿瘤细胞处于S期增殖的细胞更多,因此DNA容易结合更多的[4]helicenium。[4]helicenium不仅可以使得肿瘤DNA发生广泛的链间交联,同时还可以抑制链间交联修复相关基因的转录,导致发生链间交联的DNA得不到有效地修复,继而抑制DNA复制,并引起DNA双链断裂,最终使得肿瘤细胞发生周期阻滞和细胞凋亡。[4]Helicenium的肿瘤杀伤原理与当前广泛应用的铂类化疗药物非常相似,然而铂类化疗药物面临着耐药等问题,因此作者还进一步探究了[4]helicenium是否可以克服顺铂的耐药问题,结果显示针对同样的肝癌细胞株,顺铂较[4]helicenium需要更高的药物浓度才能发挥杀伤作用,且对正常细胞的杀伤作用更强,表明[4]helicenium也有潜力应用于肿瘤耐药治疗。此外,相比于平面PAHs和传统的化疗药物,[4]helicenium因为与水之间的弱π-π相互作用,具有非常好的水溶性,这些因素促使[4]helicenium非常有希望成为选择性杀伤肿瘤的靶向药物。该研究不仅拓展了我们对非平面PAH功能特性的进一步认识,同时也为肿瘤精准治疗提供了新的药物选择和治疗策略。

       刘培峰团队的周雁主管技师和邱惠斌团队的干富伟博士为该论文的共同第一作者;刘培峰和邱惠斌为该论文的共同通讯作者。该研究受到国家自然科学基金、上海市科委、上海市教委、上海市卫健委和上海交大等课题的资助。

 


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